La
variabilità della frequenza cardiaca è indicatore
prognostico indipendente dopo infarto miocardico
acuto ?
Nella
stratificazione prognostica dopo IMA è riservata
sempre maggiore attenzione allo studio del controllo
neurovegetativo cardiaco. In particolare, una
valutazione dell’equilibrio autonomico sembra
rivestire un ruolo particolarmente significativo
nella valutazione del rischio di aritmie ventricolari
maligne e la analisi della variabilità della FC è
uno dei metodi più largamente impiegati a questo
scopo.
La
prima dimostrazione della rilevanza clinica del
controllo neurovegetativo cardiaco
nell’infartuato risale al 1978 da parte di Wolf
e coll (93). In 176 pazienti con IMA, la variabilità
della FC venne misurata come varianza di 30
consecutivi intervalli RR ad una registrazione ECG di
60 secondi, all’ingresso in unità coronarica.
Si dimostrò che i 73 pazienti con una ridotta
variabilità della FC (varianza < 32 msec)
presentavano una mortalità intraospedaliera 2 volte
più elevata dei restanti soggetti con variabilità
conservata.
La
maggior parte degli studi clinici disponibili hanno
valutato il significato prognostico della
variabilità del ciclo cardiaco in registrazioni
Holter di 24 ore, eseguite in predimissione dopo un
IMA. Lo studio che per primo ha definito il
significato prognostico indipendente della
variabilità della FC in una larga casistica di
infartuati, imponendo la metodica all’attenzione
del cardiologo clinico è quello di Kleiger e coll
(94). In 808 pazienti arruolati nel Multicenter
Post-Infarction Study, la deviazione standard degli
intervalli RR calcolata 11 giorni dopo l’IMA ad
un ECG dinamico di 24 ore correlava
significativamente con la mortalità. Tale relazione
era indipendente da significativi indici prognostici
quali variabili cliniche e demografiche, la capacità
funzionale rilevata al test ergometrico, le aritmie
ventricolari all’ECG dinamico e la frazione di
eiezione (94,95). Un adeviazione standard < 50
msec si associava ad un rischio di morte 5.3 volte
più alto di quello osservato nei pazienti con
deviazione standard > 100 msec
(Figure:13,14,15,16).
Numerosi
sono gli indici di variabilità della frequenza
cardiaca disponibili. Essi mostrano un significato
prognostico sovrapponibile o diverso tra loro ?
Nel
1992 Bigger e coll (96) hanno pubblicato i risultati
di una analisi relativa a 715 dei pazienti arruolati
nel già citato Multicenter Post-Infarction Study nel
quale hanno verificato il significato prognostico di
molteplici misure di variabilità della FC, calcolate
nel dominio del tempo, ad un ECG dinamico di 24 ore
(Tabella. Gli autori hanno dimostrato che il peso
prognostico dei diversi indici di variabilità non è
sovrapponibile. Infatti le variabili correlate con le
componenti spettrali ad alta frequenza, espressione
della variabilità modulata dal vago attraverso la
respirazione (r-MSSD, pNN50), sebbene predittive di
mortalità (totale, cardiaca, aritmica) alla analisi
univariata, non raggiungevano la significatività
statistica alla analisi multivariata. Al contrario la
deviazione standard degli intervalli RR e gli indici
di variabilità in dominio di tempo correlati con le
componenti spettrali a bassa e bassissima frequenza
(SDANN index, SDNN index) risultavano
significativamente predittive di mortalità anche
dopo introduzione nel modello multivariato di
ulteriori variabili cliniche e strumentali. In
particolare una deviazione standard < 50 msec e
uno SDANN index < 40 msec si associavano ad un
rischio relativo di morte aritmica aumentato di 3.4 e
3.8 volte.
Le
analisi del Multicenter Post-Infarction Study sono
relative all’epoca pretrombolitica. Inoltre, tra
le variabili clinico-strumentali introdotte nel
modello multivariato, non sono compresi i potenziali
tardivi ventricolari. Sono disponibili
nella letteratura informazioni utili a chiarire la
rilevanza della metodica in contesti clinici più
attuali ?
Entrambi
i quesiti trovano risposta adeguata. Per quanto
riguarda il primo problema, un recente studio
condotto sulla popolazione arruolata nello studio
multicentrico GISSI2 ha dimostrato che la
variabilità della FC (valutata mediante
l’indice del pNN50) conserva il proprio
significato prognostico anche in pazienti trattati
con fibrinolitici (97).
Per
quanto riguarda il significato prognostico
indipendente dei potenziali tardivi ventricolari e
della variabilità del ciclo cardiaco, sono
disponibili i risultati di due ulteriori studi
(.67,76); entrambi hanno sottolineato che i due test
diagnostici forniscono informazioni prognosticamente
non ridondanti. In entrambi gli studi è stato anche
confermato che il significato prognostico della
variabilità della FC è indipendente dalla frazione
di eiezione del ventricolo sinistro e dalle aritmie
ventricolari presenti all’ECG dinamico di 24 o
48 ore.
E’
importante ricordare che in questi ultimi due studi
è stato utilizzato un ulteriore indice di
variabilità della FC, il cosiddetto indice
triangolare. Tale indice triangolare, calcolato nel
dominio del tempo e proposto per la prima volta come
indice prognostico dal gruppo del St George’s
Hospital di Londra (98), rappresenta un indice
"geometrico" alternativo ai già menzionati
indici "matematici" di variabilità della
Fc. L’indice triangolare viene infatti calcolato
sulla curva di distribuzione modale degli intervalli
RR normali all’ECG dinamico, approssimabile
appunto ad un triangolo. La ampiezza della base del
triangolo rappresenta la espressione geometrica della
dispersione degli intervalli RR; essa può essere
stimata o mediante un apposito "software"
o, ancora più semplicemente, dal rapporto tra il
numero totale degli intervalli RR e la relativa
frequenza modale (Figura 17). Rispetto alla
deviazione standard degli intervalli RR, come
dimostrato da Malik e coll (98), l’indice
triangolare presenterebbe il vantaggio di essere
influenzato in minor misura dagli artefatti di
registrazione e da eventuali errori di
classificazione.
Qual'è
il significato fisiopatologico della riduzione della
variabilità della frequenza cardiaca ?
Una
ridotta variabilità di FC esprime un alterato
equilibrio simpatovagale relato ad una ridotta
attività parasimpatica (99) (Figura 18,19). Lo
studio della variabilità di FC e dell'equilibrio
simpatovagale in generale, sta aprendo nuove
interessanti prospettive nella definizione della
aritmogenesi del post-IMA. Particolarmente
interessante appare la possibilità di studio della
variabilità di FC nel dominio della frequenza. Tale
tecnica potrebbe non solo fornire un indice
prognostico ad uso clinico, ma anche scindere le
diverse componenti del sistema acquisendo importanti
informazioni da un punto di vista fisiopatologico.
Bigger
e coll (100) hanno dimostrato che anche la analisi
nel dominio della frequenza correla
significativamente con la occorrenza di eventi
aritmici fatali dopo IMA. Inoltre le componenti
spettrali a frequenza molto bassa ("VLF
power") hanno mostrato la più stretta
correlazione con la morte aritmica alla analisi
multivariata (rischio relativo di 2.5) (100,101). Al
contrario, le componenti spettrali a bassa ed alta
frequenza, tradizionalmente considerate espressione
del livello di attività simpatica e parasimpatica
cardiaca, possedevano una associazione con la
mortalità meno stretta, non raggiungendo il livello
di significatività alla analisi multivariata (Figura
20).
Dati i
numerosi problemi metodologici connessi con la
tecnica di analisi in dominio di frequenza, una cauta
interpretazione dei risultati è certamente
opportuna. Essi tuttavia presentano un considerevole
interesse da un punto di vista fisiopatologico;
suggeriscono infatti che meccanismi di controllo
ancora sconosciuti, diversi dalla attività
parasimpatica respiro-mediata, potrebbero essere
implicati nella genesi delle tachiaritmie
ventricolari maligne del post-IMA.
La
analisi in dominio di frequenza sembra presentare dei
vantaggi significativi rispetto alla analisi in
dominio di tempo per quanto riguarda la accuratezza
della previsione prognostica ?
Da un
punto di vista clinico, i vantaggi della analisi in
dominio di frequenza rispetto a quella in dominio di
tempo appaiono complessivamente modesti. Nella stessa
popolazione del Multicenter Post-Infarction Study,
Bigger e coll hanno infatti valutato il significato
prognostico di entrambi i metodi di analisi (96,100).
All’analisi multivariata il rischio relativo di
morte aritmica proprio della componente a frequenza
molto bassa ("VLF power") è risultato (Z =
2.94, RR = 2,5) di poco superiore a quello dello
"SDANN index" (Z = 2.40, RR = 2.1).
La
analisi della variabilità della frequenza cardiaca
può essere utilizzata nella routine clinica per
identificare i pazienti ad elevato rischio di eventi
aritmici dopo infarto miocardico ?
Sono
rilevabili opinioni ancora discordanti circa
l’utilizzo routinario della variabilità della
FC nella routine clinica (102,103). Numerosi problemi
richiedono ancora un adeguato chiarimento. I
parametri di variabilità della FC, definiti nel
dominio del tempo, sono misure grossolane e stime
piuttosto rozze della variabilità del ciclo sinusale
(104). In particolare, i convenzionali indici di
variabilità della FC non sono in grado di
differenziare sottili variazioni dell’equilibrio
neurovegetativo (104). Si potrebbe pensare che questi
limiti dell’analisi nel dominio del tempo
possano essere superati dalla analisi nel dominio
della frequenza. Tuttavia la confidenza dimostrata da
molti ricercatori nei confronti di questa tecnica,
sottolineano Malik e Camm, spesso non è giustificata
(104). Se è generalmente accettato che le componenti
ad alta frequenza della variabilità della FC sono
pressochè esclusivamente relate alla attività
parasimpatica mediata dal respiro, interpretazioni
non univoche sul significato fisiologico delle
componenti a bassa e molto bassa frequenza sono
ancora riscontrabili nella letteratura (104-106).
Inoltre i problemi derivanti dalle continue
modificazioni ambientali durante le registrazioni
Holter e dalla presenza di battiti ectopici possono
rendere le tecniche in dominio di frequenza
rudimentali quanto quelle in dominio di tempo (104).
Inoltre, una ridotta variabilità della FC nei
pazienti a rischio potrebbe essere indicatore sia di
un alterato equilibrio neurovegetativo che di una
ridotta risposta psicologica all’ambiente (104).
Non è ancora noto se la ridotta variabilità della
FC sia un complesso indicatore multifattoriale di
propensione allo sviluppo di aritmie o se essa abbia
una relazione diretta e meccanicistica con il
substrato aritmico, i "triggers" e i
meccanismi aritmogenici. Ciò nonostante, crediamo
che alcuni indici di robusto peso prognostico (indice
triangolare, deviazione standard, SDANN index) siano
strumenti di provata utilità, semplice rilevazione e
basso costo, elementi sufficienti per incoraggiarne
un critico e più ampio utilizzo nella
stratificazione del rischio aritmico dopo IMA.
Quale
tecnica di misurazione della sensibilità
barorecettoriale è comunemente impiegata nella
pratica clinica ?
Il BRS
può essere misurato analizzando il grado di
bradicardia indotto da un incremento pressorio
successivo ad un bolo endovenoso di fenilefrina. Per
una accurata descrizione della tecnica si rimanda
agli articoli originali riportati in bibliografia
(107,108) (Figura 21-22). Nella presente revisione ci
si limita a sottolineare come la funzione esistente
tra le variazioni di ogni singolo intervallo RR
sinusale e le variazioni di pressione arteriosa
sistolica sia di tipo lineare, pertanto esprimibile
da una retta, il cui coefficiente angolare è
espressione del BRS. L'unità di misura del BRS è
espressa in ms/mmHg.
Una
riduzione della sensibilità barorecettoriale
costituisce uno dei determinanti della aritmogenesi
nel post-infarto ?
Studi
sperimentali condotti su un modello animale non
anestetizzato hanno suggerito come un BRS depresso
rappresenti un fondamentale determinante della
propensione alla FV, durante ischemia acuta in sede
di test ergometrico submassimale, 30 giorni dopo un
pregresso IMA anteriore (109) (Figura 23). Infatti
gli animali suscettibili alla FV mostravano un BRS
significativamente inferiore rispetto ai cani
resistenti (9.1 ± 6.5 vs 17.7 ± 6.0 ms/mmHg; p<
0.001). Tali dati hanno costituito i presupposti per
verificare tale relazione anche nell'uomo. Quattro
studi hanno sin'ora verificato prospetticamente il
significato clinico del BRS in pazienti con recente
IMA (108,110.112). Tali studi, sebbene relativi a
casistiche limitate, hanno dimostrato come il BRS
rappresenti un importante determinante di mortalità,
e degli eventi aritmici in particolare, nel primo
anno dopo IMA. Nei 2 studi nei quali è stata
eseguita una analisi multivariata si è inoltre
segnalato il significato prognostico indipendente di
tale variabile, che risulterebbe correlabile alla
propensione aritmica più strettamente di qualsiasi
altro indice di rischio aritmico non invasivo
(111,112). Infine, seppure in casistiche limitate
numericamente, un BRS depresso è risultato
predittore di inducibilità di TV monomorfa sostenuta
al SEE, più efficacemente di frazione di eiezione e
PTV (110,112).
La
misurazione diretta della pressione arteriosa,
mediante incannulazione arteriosa, è stato da taluni
addotto come un limite del test; la analisi della
variabilità della frequenza cardiaca, per la sua non
invasività, è stata preferita come tecnica di
analisi dell'equilibrio simpatovagale cardiaco. Tale
limite appare in futuro superabile ?
La
incannulazione arteriosa utilizzata per la
misurazione battito-battito della pressione
arteriosa, per la sua invasività, potrebbe
rappresentare un limite alla diffusione della
metodica così come la necessità di iniettare un
farmaco simpatico-mimetico quale la fenilefrina in
soggetti con un recente IMA. Per quanto riguarda
quest'ultimo aspetto è doveroso sottolineare che in
nessuno degli studi che hanno valutato il significato
prognostico di questa tecnica dopo IMA si sono
registrati significativi effetti collaterali
(108,110-112), anche quando il test è stato eseguito
precocemente nei primi 10-15 giorni dopo l'infarto
(110-111). Tenendo nella giusta considerazione le
controindicazioni alla sua esecuzione, il test è
pertanto definibile come sicuro e fattibile anche nei
primi giorni dopo l'infarto. Relativamente alla
necessità di incannulazione arteriosa, tale limite
appare definitivamente superato con la disponibilità
di uno fotopletismografo ad infarossi che ha reso
possibile la misurazione "beat-to-beat"
della pressione arteriosa da un dito della mano in
modo del tutto non invasivo. E' recente la
segnalazione della affidabilità di tale strumento
come misuratore della pressione arteriosa sistolica
durante determinazione del BRS. I ricercatori dello
studio ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After
Myocardial Infarction) (113) hanno infatti
riscontrato un assai elevato coefficiente di
correlazione tra i valori di BRS misurati con
registrazione invasiva e non invasiva della pressione
arteriosa (114). Tale osservazione riveste
considerevole importanza pratica rendendo la
determinazione del BRS, indice prognostico
probabilmente più accurato di tutti gli altri marker
di rischio disponibili, tecnica completamente non
invasiva e di possibile ampia diffusione nella
pratica clinica.
La
analisi della sensibilità barorecettoriale e della
variabilità della frequenza cardiaca sono entrambi
misure dell'equilibrio neurovegetativo cardiaco; le
due tecniche potrebbero fornire informazioni
clinicamante non ridondanti ?
Il BRS
e la variabilità di FC sono entrambi indici di
attività parasimpatica, ma esplorano differenti
aspetti del controllo autonomico del cuore. Infatti
la variabilità della FC fornisce informazioni
relative alla attività vagale tonica, mentre il test
alla fenilefrina informa circa la attività vagale
riflessa (115). La differente natura delle
informazioni fornite dai 2 test giustifica pertanto
la modesta correlazione esistente tra le 2 tecniche
(98). Al momento non sono disponibili dati circa una
possibile complementarietà delle 2 metodiche nè
dati certi su quale dei 2 approcci sia il migliore
indicatore prognostico. Gli studi precedentemente
citati forniscono dati incoraggianti circa l'utilità
clinica del BRS, ma per la scarsa numerosità dei
campioni esaminati non consentono di avanzare
conclusioni definitive (108,110-112). La probabile
superiorità del BRS come test di screening per la
identificazione dei pazienti ad elevato rischio di
tachiaritmie ventricolari maligne è stata confermata
anche da un recente studio retrospettivo
caso-controllo. Obiettivo di Hohnloser e coll (116)
era il confrontare la forza di associazione del BRS e
della variabilità della FC nei confronti degli
eventi aritmici dopo IMA. Esso ha dimostrato come il
BRS correli più strettamente con l’occorrenza
della FV o della TV sostenuta rispetto alla
variabilità della FC (Tabella XIV). Per altro,
ipotizzando che una quota delle tachiaritmie
ventricolari maligne dopo IMA potrebbe essere relata
a fenomeni di ischemia miocardica, è razionale
pensare che soprattutto il BRS (espressione della
"riserva vagale" mobilizzabile nel caso di
uno stimolo acuto quale l’ischemia) e non la
variabilità della FC (espressione della attività
vagale tonica) possa mostrarsi maggiormente alterata.
E’ attualmente in corso uno studio multicentrico
(Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial
Infarction, ATRAMI, nel quale 1200 pazienti con un
recente IMA eseguirano studio del BRS e della
variabilità di FC unitamente a determinazione dei
tradizionali "markers" clinici di rischio
(113). Da tale studio, del quale è ormai terminata
la fase di arruolamento e i cui risultati sono
previsti per il 1995, ci si attende un rilievo
conclusivo circa il significato clinico del BRS nel
post-IMA.
