Medicina
I progressi nei trattamenti mirati basati su biomarcatori sono stati lenti per i pazienti con adenocarcinoma gastro-esofageo in stadio IV, con una sopravvivenza globale mediana per i pazienti con malattia HER2-negativa non superiore a 1 anno.
Gli studi sull'efficacia della combinazione della chemioterapia con gli inibitori di PD-1 hanno cambiato lo standard di cura per questi pazienti.
I risultati di sopravvivenza riportati dai ricercatori dello studio SPOTLIGHT sono senza precedenti. Tuttavia, non solo i pazienti che hanno ricevuto Zolbetuximab hanno presentato buoni risultati.
I pazienti che hanno ricevuto solo la chemioterapia hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 15,54 mesi, che è notevolmente lunga per questa malattia.
Questa scoperta potrebbe suggerire che CLDN18.2 abbia un potere prognostico, ma questo non era stato osservato in studi precedenti.
Ulteriori analisi molecolari per caratterizzare i tumori che esprimono CLDN18.2 hanno mostrato che il 13% dei pazienti valutati con tumori CLDN18.2-positivi aveva un punteggio CPS PD-L1 di 5 o più, il che significa che questi pazienti potrebbero potenzialmente beneficiare sia del trattamento con Zolbetuximab che dell'inibizione di PD-1.
Poiché il gruppo placebo dello studio SPOTLIGHT non includeva l'inibizione di PD-1 nei casi di CPS PD-L1 pari o superiore a 5, non è chiaro se questa popolazione possa beneficiare maggiormente di Zolbetuximab, dell'inibizione del checkpoint immunitario o di una combinazione di entrambi.
Questi regimi terapeutici sono in fase di sperimentazione nello studio di fase II ILUSTRO.
In SPOTLIGHT, le curve di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale hanno iniziato a separarsi solo dopo 6-9 mesi. Questa scoperta implica che circa il 20% dei pazienti è morto prima di poter beneficiare del farmaco, mentre i principali effetti collaterali di Zolbetuximab ( nausea e vomito ) si sono verificati all'inizio del periodo di trattamento.
Nel recente studio GLOW, confrontando Capecitabina e Oxaliplatino ( CapOx ) con CapOx e Zolbetuximab, è stata osservata una separazione precoce delle curve di sopravvivenza, il che potrebbe suggerire che CapOx è un regime di trattamento più favorevole per la combinazione con Zolbetuximab.
Dal punto di vista del paziente, un regime di trattamento una volta ogni 3 settimane potrebbe essere preferibilmente confrontato con la chemioterapia una volta ogni 2 settimane e un regime anticorpale una volta ogni 3 settimane.
Sono attesi dati su strategie alternative di targeting per CLDN18.2 come anticorpi bi-specifici, coniugati anticorpo-farmaci, terapie con cellule T del recettore dell'antigene chimerico e nuovi anticorpi con maggiore affinità per CLDN18.2, che potrebbero consentire un dosaggio inferiore pur mantenendo l'efficacia.
Sebbene alcune importanti domande rimangano senza risposta riguardo al migliore impiego per Zolbetuximab nel trattamento del cancro gastrico, i risultati dello studio SPOTLIGHT hanno indicato CLDN18.2 come un chiaro bersaglio terapeutico nel cancro gastrico. ( Xagena )
van Laarhoven HWM, Derks S, The Lancet 2023
XagenaHeadlines2023
