Farmaci antileucemici: Tasigna, interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione


Tasigna, il cui principio attivo è Nilotinib, è un potente inibitore di BCR-ABL che viene impiegato nel trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo ( Ph+ ) di nuova diagnosi in fase cronica.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di Nilotinib

Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina ( P-gp ). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di Nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. La somministrazione concomitante di Nilotinib con Imatinib ( substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4 ), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di Imatinib è aumentata del 18-39%, e l’AUC di Nilotinib è aumentata del 18-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.
L’esposizione a Nilotinib in soggetti sani risulta aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a Ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo, Ritonavir, Claritromicina e Telitromicina, deve pertanto essere evitato. Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a Nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di Nilotinib

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di Nilotinib del 64% e riduce l’AUC di Nilotinib dell’80%. Rifampicina e Nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.
E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 ( ad es. Fenitoina, Carbamazepina, Fenobarbitale e Iperico ) riduca l’esposizione a Nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.
Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con Esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di Nilotinib era diminuito solo modestamente ( diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0 del 34% ). Quando necessario, Nilotinib può essere usato in concomitanza con Esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da Nilotinib

Nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1 in vitro, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 ( Ki=0,13 microM ). Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con Warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e Nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di Warfarin misurati come tempo di protrombina ( PT ) e rapporto normalizzato internazionale ( INR ). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra Nilotinib e Warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di Warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, viene raccomandato un controllo dei marcatori farmacodinamici di Warfarin ( INR o PT ) dopo l’inizio della terapia con Nilotinib ( almeno durante le prime 2 settimane ).
In aggiunta, la somministrazione di dosi singole di Nilotinib con Midazolam somministrato per via orale in soggetti sani ha aumentato l’esposizione di Midazolam del 30%. Non è possibile escludere che l’effetto di Nilotinib sia maggiore allo steady-state. Deve essere posta cautela nella somministrazione concomitante di Nilotinib e di substrati degli enzimi sopradescritti che hanno una ristretta finestra terapeutica [ ad es. Astemizolo, Terfenadina, Cisapride, Pimozide, Chinidina, Bepridil o alcaloidi dell’ergot ( Ergotamina, Diidroergotamina ) ].

Farmaci antiaritmici e altre sostanze che prolungano l’intervallo QT

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come Amiodarone, Disopiramide, Procainamide, Chinidina e Sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come Clorochina, Alofantrina, Claritromicina, Aloperidolo, Metadone e Moxifloxacina.

Altre interazioni che possono avere effetto sulle concentrazioni sieriche

L’assorbimento di Nilotinib risulta aumentato se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte. Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili - Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Tasigna.

Gravidanza - Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Nilotinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con Nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento - Non è noto se Nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di Nilotinib nel latte. Il rischio per i neonati / lattanti non può essere escluso. Tasigna non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità - Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di Tasigna, 2010



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