Eiaculazione retrograda: effetto indesiderato degli alfa-bloccanti


L’FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato finora 5 Alfa-bloccanti nel trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore: Doxazosina, Terazosina, Tamsulosina, Alfuzosina e Silodosina.

Gli antagonisti alfa differiscono tra loro per la probabilità di causare eiaculazione anormale.

Negli anni 80, la scoperta di Lepor e colleghi che la tensione del muscolo liscio della prostata era mediata dagli alfa1-adrenocettori portò allo sviluppo degli alfa-bloccanti come trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore.
Questa componente dinamica dell’ostruzione prostatica è responsabile di circa il 40% dell’ostruzione all’efflusso dovuta all’ipertrofia prostatica benigna.

Secondo le Lineeguida dell’American Urological Association ( AUA ) tutti gli alfa-bloccanti, senza riguardo per la selettività per i sottotipi di recettore alfa-1, tra cui alfa-1A, alfa-1B e alfa-1D, sono egualmente efficaci, con un miglioramento medio di 4-6 punti nel punteggio dei sintomi AUA.
Le Lineeguida AUA sono state pubblicate nel 2006, prima dell’approvazione della Silodosina da parte dell’FDA.

Gli effetti avversi comunemente riportati con i diversi alfa-1-bloccanti comprendono: vertigini, cefalea, astenia, ipotensione posturale, rinite e disfunzione sessuale.
In particolare, la disfunzione sessuale è legata ai cambiamenti nell’eiaculazione ( eiaculazione retrograda o diminuita ). Inoltre, gli alfa-bloccanti differiscono nella loro probabilità di causare eiaculazione anormale.

In studi clinici controllati, la percentuale di pazienti trattati con Tamsulosina ( in Italia: Omnic, Pradif ), alfa-1A bloccante selettivo, che ha riportato eiaculazione anormale, variava tra il 4% e il 26%, a seconda della dose e della durata dello studio.
In uno studio in aperto, a lunga durata, il 30% dei pazienti trattati con Tamsulosina ha segnalato eiaculazione anormale. Al contrario, i casi di eiaculazione anormale connessi all'uso di alfa-bloccanti non-selettivi, come la Doxazosina ( Cardura ), la Terazosina ( in Italia: Teraprost, Unoprost, Urodie ) e l'Alfuzosina ( Xatral ), in genere erano inferiori all'1.5%.

I sintomi del tratto urinario inferiore sono associati ad una compromissione significativa dell'attività sessuale, della soddisfazione nei rapporti sessuali e della qualità di vita. Pertanto, non sorprende che un numero significativo di uomini sessualmente attivi con sintomi del tratto urinario inferiore e iperplasia prostatica benigna si rivolgano ai medici per disfunzione erettile e altre difficoltà genito-urinario.

Sebbene l'attività sessuale diminuisca, normalmente con l'età, le difficoltà nelle prestazioni sessuali rimangono un effetto collaterale indesiderato dell’iperplasia prostatica benigna e il trattamento spesso produce un significativo miglioramento clinico e una riduzione dei sintomi.

Valutazioni cliniche hanno mostrato che il blocco dell'attività alfa-adrenergica può migliorare la funzione sessuale.
In uno studio, i pazienti con disfunzione erettile, trattati con iniezione intracavernosa di Alprostadil ( Caverject ), hanno mostrato un miglioramento significativo della funzione sessuale, anche quando hanno ricevuto, per via orale, un bloccante alfa-1 adrenergico ( P<0.01 ).

Nel programma di trattamento dei sintomi del tratto urinario e dell'iperplasia prostatica benigna, Höfner e colleghi ( Eur Urol 1999 ) hanno dimostrato attraverso un punteggio dato alla funzione sessuale ( determinato da un questionario sullo stile di vita ) che, il trattamento con Tamsulosina migliora il punteggio totale della funzione sessuale rispetto al placebo.
Questo dato è supportato da risultati ottenuti da un questionario sulla iperplasia prostatica benigna, correlato allo stato di salute e alla qualità di vita, somministrato ai pazienti trattati con Alfuzosina. Il trattamento con questo farmaco è stato associato a miglioramenti significativi nella sessualità, percepiti a 12 mesi ( P<0.0001 ).

L’eiaculazione anormale è un effetto di classe del trattamento con bloccanti dei recettori alfa1-adrenergici, anche se è raramente grave abbastanza da indurre i pazienti a interrompere il trattamento ( il rischio di disturbi della eiaculazione dovuta alla terapia, per l'iperplasia prostatica benigna con alfa-bloccanti è decisamente inferiore a quello di un intervento chirurgico per iperplasia prostatica benigna ).

In passato, i cambiamenti della funzione eiaculatoria sono stati interpretati come un evento avverso. Al contrario, alcuni hanno ipotizzato che i cambiamenti nell'eiaculazione fossero una dimostrazione di efficacia. Cioè, maggiore era l'incidenza dei cambiamenti nell'eiaculazione, più era probabile che un paziente fosse stato sottoposto a resezione transuretrale della prostata ( TURP ). Tuttavia, ad oggi, questa ipotesi non è sostenuta da dati clinici convincenti. In parte, questo è dovuto alla mancanza di una definizione standard di funzione e disfunzione eiaculatoria.

Secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities, la definizione di eiaculazione retrograda comprende una vasta gamma di eventi riportati dai pazienti con eiaculazione anormale, tra cui: emissione seminale assente, riduzione del volume eiaculato e ridotta forza di eiaculazione.
Si deve partire dal presupposto che il rilassamento della muscolatura del collo vescicale che avviene secondariamente al blocco del recettore alfa-1A, porta al riflusso del liquido seminale dall'uretra prostatica nella vescica.

Tamsulosina e Alfuzosina

In uno studio, Hellstrom e collaboratori ( J Urol 2006 ) hanno esaminato, nei volontari sani, gli effetti della Tamsulosina e Alfuzosina, alfa-bloccanti non-selettivi sulla funzione eiaculatoria, e hanno scoperto che Tamsulosina 0.8 mg/giorno causa una marcata riduzione del volume eiaculato nel 90% dei pazienti e aneiaculazione nel 35% dei pazienti. Tuttavia, le analisi dei campioni di urina non hanno mostrato alcun aumento nella conta degli spermatozoi, suggerendo che l'eiaculazione retrograda non si è verificata. Inoltre, altri hanno teorizzato che gli alfa-1A bloccanti selettivi, attraverso l'inibizione della contrazione della muscolatura liscia, possano causare una ridotta o assente emissione di liquido seminale.

Silodosina

La Silodosina ( Silodyx, Urorec ) è l'alfa-bloccante più recentemente approvato; agisce su un unico sottotipo recettoriale ed è selettivo per i tessuti. La Silodosina è 162 volte più selettivo per alfa1A che per alfa1B, ed è circa 55 volte più selettivo per alfa1A che per alfa1D.

In linea con gli altri alfa-bloccanti produce un miglioramento significativo dell'iperplasia prostatica benigna associata a sintomi del tratto urinario inferiore e della velocità di picco del flusso urinario ( Qmax ). Tuttavia, in linea con le conclusioni di studi clinici precedenti della Silodosina nei pazienti giapponesi, è stata segnalata un'alta incidenza di eiaculazioni anomale. In particolare, il 28% dei pazienti trattati con Silodosina in 2 studi statunitensi hanno mostrato anormale eiaculazione ( classificata come eiaculazione retrograda ), così come il 22.3% dei pazienti trattati con Silodosina nello studio giapponese.

Recentemente, le analisi ad hoc dei dati di 2 studi di fase III, con Silodosina, controllati con placebo, hanno esaminato il rapporto tra l'assenza e la presenza di eiaculazione retrograda e l'efficacia clinica.
Sono stati arruolati uomini di 50 anni o più anziani, con un punteggio alla scala IPSS ( International Prostate Symptom Scores ) di almeno 13, con una velocità di picco di flusso urinario da 4 a 15 ml/s che hanno ricevuto placebo o Silodosina, 8 mg, una volta al giorno per 12 settimane. I pazienti trattati con Silodosina sono stati stratificati per assenza o presenza di eiaculazione retrograda. Le caratteristiche basali e i dati di efficacia sono stati stratificati in base allo status di eiaculazione tra i pazienti trattati con Silodosina ( cioè assenza o presenza di eiaculazione retrograda ). Per valutare la relazione tra lo stato di eiaculazione e l'efficacia di Silodosina, sono state eseguite due analisi sui responder. Per la prima analisi, un paziente era considerato responder se aveva avuto un miglioramento del 30% sia nel punteggio internazionale dei sintomi della prostata e nella Qmax dal basale nell'ultima valutazione. Per la seconda analisi, un paziente era considerato un responder se aveva avuto un miglioramento in Qmax di almeno 3 ml/s e un punteggio totale nel test internazionale dei sintomi della prostata, di 3 punti o superiore a 3 punti.

Dei 466 pazienti trattati con Silodosina, 131 ( 28% ) hanno riportato eiaculazione retrograda e 335 ( 72% ) no, contro 4 pazienti su 457 trattati con placebo ( 0.9% ). La maggior parte degli eventi di eiaculazione retrograda nei pazienti trattati con Silodosina ( 11/134; 82% ) sono stati segnalati come orgasmo con assenza di emissione seminale. Da notare che l'età media del gruppo dei pazienti trattati con Silodosina con eiaculazione retrograda è risultata significativamente più bassa rispetto a quella del gruppo dei pazienti trattati con Silodosina senza eiaculazione retrograda. Dei 150 pazienti di età inferiore ai 60 anni che sono stati trattati con Silodosina, 64 ( 46,0% ) hanno riportato eiaculazione retrograda e 7 ( 4.7% ) hanno interrotto il trattamento a causa di eiaculazione retrograda. Dei 191 pazienti di età compresa tra i 60 e 70 anni, 48 ( 25.1% ) hanno riportato eiaculazione retrograda e 6 ( 3.1% ) hanno interrotto il trattamento, e dei 125 pazienti di età superiore ai 70 anni, 14 ( 11.2% ) hanno sofferto di eiaculazione retrograda ma nessun paziente ha interrotto il trattamento.
Entrambi i gruppi Silodosina con eiaculazione retrograda hanno mostrato un miglioramento significativo nel punteggio del test internazionale dei sintomi della prostata, nel Qmax e nella qualità di vita rispetto al placebo ( P<0.02 ). Inoltre, questi parametri di efficacia sono stati numericamente maggiori nei pazienti con eiaculazione retrograda rispetto a quelli senza eiaculazione retrograda, ma le differenze tra i gruppi Silodosina con eiaculazione retrograda e senza eiaculazione retrograda non erano statisticamente significative.

Per i pazienti con eiaculazione retrograda, la probabilità di conseguire un miglioramento di 3 punti o più nel punteggio alla scala IPSS, e un Qmax di 3ml/s o più, entro la fine dello studio, è stata 1.75 volte maggiore rispetto a quella dei pazienti senza eiaculazione retrograda ( P=0.0127 ). Il 9.2% dei pazienti trattati con placebo ha ottenuto un miglioramento di almeno il 30% sia nel punteggio alla scala IPSS che nel Qmax. In confronto, il 20.9% dei pazienti appartenenti al gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda e il 27.5% dei pazienti appartenenti al gruppo Silodosina con eiaculazione retrograda hanno raggiunto almeno il 30% di miglioramento in entrambi i parametri considerati. In una seconda analisi dei responder, il punteggio totale alla scala IPSS è migliorata di almeno 3 punti e Qmax di almeno 3 ml/s ( 3 unità di miglioramento ): il 12.9% dei pazienti trattati con placebo, rispetto al 23% dei pazienti del gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda e il 34.4% nel gruppo Silodosina con eiaculazione retrograda ha raggiunto questo livello di risposta.

La probabilità ( odds ratio ), rispetto al placebo, di raggiungere un miglioramento del 30% era pari a 2.61 per i pazienti nel gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda ( p<0.0001 ) e 3.74 per i pazienti nel gruppo Silodosina con eiaculazione retrograda ( p<0.0001 ). Gli odds di miglioramento del 30% per i pazienti nel gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda erano 1.43 volte quelli per i pazienti nel gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda ( p=0.1285 ).
La probabilità, verso placebo, di raggiungere un miglioramento di 3 unità era 2.01 ( p<0.001 ) per i pazienti nel gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda e 3.53 ( p<0.0001 ) per i pazienti nel gruppo Silodosina con eiaculazione retrograda. Gli odds di raggiungimento di un miglioramento di 3 unità per i pazienti nel gruppo Silodosina con eiaculazione retrograda erano 1.75 volte quelli per i pazienti nel gruppo Silodosina senza eiaculazione retrograda, con una differenza statisticamente significativa ( p=0.0127 ).

Conclusioni

Resta ancora da determinare il rapporto tra l'efficacia degli alfa-bloccanti ( in particolare della Silodosina ) e la presenza di eiaculazione retrograda. Per di più sono necessari, per rispondere definitivamente a questa domanda, studi prospettici sufficientemente pesati per dimostrare le differenze significative nei risultati clinici in base alla presenza o assenza di emissione seminale. ( Xagena_2009 )

Kaplan SA et al, Rev Urol 2009; 11(Suppl 1 ):S14-S18



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