Zolbetuximab, un anticorpo monoclonale mirato a claudina 18.2, è il primo di una nuova classe per il trattamento di prima linea dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea ( GEJ ) localmente avanzato, non-resecabile o metastatico HER2-negativo, i cui tumori sono CLDN18.2 positivi.

Nelle prime fasi sono pochi e confondibili i sintomi dovuti a un cancro gastrico, tanto che spesso la diagnosi arriva in fase avanzata o metastatica. Di conseguenza, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti in fase metastatica si aggira attorno al 6,6%.

I principali studi clinici di fase 3 di Zolbetuximab sono SPOTLIGHT e GLOW.

SPOTLIGHT ha valutato Zolbetuximab più mFOLFOX6 ( un regime combinato che comprende Oxaliplatino, Leucovorina e Fluorouracile ) rispetto a placebo più mFOLFOX6.
GLOW ha valutato Zolbetuximab più CAPOX ( un regime chemioterapico combinato che comprende Capecitabina e Oxaliplatino ) rispetto a placebo più CAPOX.

Sia in SPOTLIGHT che in GLOW, circa il 38% dei pazienti selezionati per gli studi presentava tumori CLDN18.2-positivi ( 75% o più di cellule tumorali con intensità di colorazione CLDN18 membranosa da moderata a forte ), come determinato da un saggio immunoistochimico validato.

Allo studio SPOTLIGHT hanno partecipato 566 pazienti. I dati hanno mostrato la capacità dell'anticorpo di aumentare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ). Inoltre, lo studio ha centrato un endpoint secondario, la sopravvivenza globale ( OS ), mostrando una significatività statistica per i pazienti trattati con Zolbetuximab più mFOLFOX6 rispetto a placebo più mFOLFOX6.
Gli eventi avversi più frequenti legati al trattamento nei pazienti trattati con Zolbetuximab più mFOLFOX6 sono stati: nausea, vomito e diminuzione dell'appetito.

Zolbetuximab agisce legandosi a CLDN18.2 sulla superficie delle cellule epiteliali gastriche. Negli studi preclinici, questa interazione di legame induce la morte delle cellule tumorali attivando due distinte vie del sistema immunitario: la tossicità cellulare anticorpo-dipendente e la citotossicità complemento-dipendente.
CLDN18.2 è un tipo di proteina transmembrana che si trova nelle cellule gastriche normali ed è una componente importante delle giunzioni serrate dell’epitelio e dell’endotelio, che controllano il flusso di molecole tra le cellule.

Studi preclinici hanno dimostrato che la CLDN18.2, che può essere presente anche nei tumori gastrici, può diventare più esposta e accessibile alle terapie mirate con anticorpi man mano che i tumori gastrici si sviluppano.

Circa il 38% dei pazienti sottoposti a screening ha tumori CLDN18.2 positivi, definiti come aventi un’espressione della CLDN18.2 in almeno il 75% delle cellule tumorali, con un'intensità di colorazione da forte a moderata sulla base di un saggio di immunoistochimica validato. ( Xagena_2023 )

Fonte: The Lancet, 2023

XagenaMedicina_2023