Ipilimumab

Alla classe degli anti-CTLA-4 ( cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 ) appartiene Ipilimumab ( Yervoy ), anticorpo monoclonale IgG1 interamente umano, già approvato in Italia per il trattamento del melanoma avanzato ( non-resecabile o metastatico ) alla dose di 3 mg/kg somministrati ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi.

Ipilimumab è stato testato nel trattamento di prima linea del carcinoma del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato nell’ambito di uno studio di fase II randomizzato a tre bracci.
Nei due bracci sperimentali, Ipilimumab è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg, in combinazione con Carboplatino ( area sotto la curva [ AUC ] 6 ), e Paclitaxel ( 175 mg/m2 ), secondo la schedula phased ( 2 cicli di chemioterapia in associazione a placebo seguiti da altri 4 cicli di chemioterapia con Ipilimumab ) o concomitante ( 4 cicli di chemioterapia in associazione con Ipilimumab seguiti da altri 2 cicli di chemioterapia con placebo ).
Il braccio di controllo consisteva nella sola chemioterapia in associazione a placebo.

Erano previsti un massimo di 6 cicli somministrati ogni 3 settimane. Dopo i 6 cicli di chemioterapia, Ipilimumab, o il placebo nel braccio di controllo, è stato somministrato ogni 12 settimane fino a progressione.
Lo studio ha randomizzato 204 pazienti con obiettivo primario la sopravvivenza libera da progressione immunorelata ( irPFS ); gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la risposta obiettiva ( ORR ), la ORR immuno-relata, la sopravvivenza ( OS ) e la tossicità.

La irPFS è risultata migliore nel braccio con Ipilimumab somministrato secondo la schedula phased rispetto alla sola chemioterapia ( 5.7 versus 4.6 mesi: hazard ratio, HR=0.72; p = 0.05 ).

Anche la sopravvivenza globale è risultata migliore con 12.2 versus 8.3 mesi ( HR=0.87; p=0.23 ) e una ORR del 32% versus 14%,rispettivamente.

La schedula di Ipilimumab concomitante ha riportato risultati simili al braccio di controllo.

La tossicità immuno-correlata digrado 3-4, in particolare rash cutaneo, diarrea, colite, ipertransaminasemia, ipofisite e ipopituitarismo, è stata del 6% per il braccio di controllo, il 20% per il braccio concomitante, e il 15% per il braccio phased.

Possibili spiegazioni relative al vantaggio riportato solo con la schedula phased potrebbero essere sia l’effetto sinergico tra la chemioterapia e gli immunoterapici, ma anche l’attività immunosoppressiva della chemioterapia con l’associazione ottimale di questi farmaci ancora da definire.

L’analisi di sottogruppo per istologia ha evidenziato che i pazienti affetti da tumore NSCLC squamoso ed arruolati nella schedula phased hanno riportato una migliore irPFS nei confronti del braccio di controllo ( HR=0.55 ) e rispetto al vantaggio riportato dai pazienti con istologia non-squamosa ( HR 0.82 ).
In questo braccio di trattamento anche la sopravvivenza globale è risultata essere migliore per i pazienti con istologia squamosa ( HR=0.48 ) rispetto a quella riportata per i pazienti con istologia non-squamosa ( HR=1.17 ).

Non ci sono state differenze tra le due istologie nel braccio di terapia concomitante.

Nivolumab

Nivolumab ( Opdivo ), anticorpo monoclonale IgG4 anti-PD-1 ( programmed cell death-1 ), completamente umano, è stato somministrato come agente singolo alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile a 52 pazienti con tumore NSCLC avanzato.
La ORR era l’obiettivo primario ed è stata pari al 21% con una sopravvivenza globale di 98.3 settimane.
La ORR nei 39 pazienti con istologia non-squamosa è stata del 23% e nei 13 pazienti con istologia squamosa del 15%.
Nei 26 pazienti con PD-L1 ( programmed cell death-ligand 1 ) maggiore o uguale a 5% la ORR è stata del 31% nei 21 pazienti con PD-L1 negativo del 10%.
La tossicità di grado 3-4 è stata riportata nel 15% dei pazienti e consisteva prevalentemente in rash cutaneo, ipertransaminasemia, polmoniti.

Nel trattamento di prima linea, è in valutazione anche la combinazione di Ipilimumab alla dose di 1 o 3 mg/kg con Nivolumab alla dose di 1 o 3 mg/kg.
I dati preliminari relativi a 148 pazienti hanno riportato una ORR del 13-39% e una stabilità di malattia del 21-42%, nei 4 bracci di associazione alle diverse dosi, indipendentemente dall’istologia e dall’espressione di PD-L1.
La sopravvivenza libera da progressione è stata tra 4.9 e 10.6 mesi.
La tossicità di grado 3-4 è stata riportata nel 28-35% dei pazienti e costituita prevalentemente da polmoniti, endocrinopatie, rash cutaneo, e disturbi gastrointestinali.

Pembrolizumab

Il Pembrolizumab ( Keytruda ) è un anticorpo monoclonale IgG4 anti-PD-1 completamente umano già registrato in Italia per il trattamento del melanoma avanzato.

Lo studio KEYNOTE-001 ha arruolato 495 pazienti affetti da tumore NSCLC avanzato, sia in prima che in linee successive di trattamento, a ricevere Pembrolizumab alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane oppure 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane.
In totale sono stati arruolati 101 pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule non-pretrattato in cui è stata riportata una ORR del 24.8% della durata mediana di 23.3 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6 mesi e la sopravvivenza globale di 16.2 mesi.
La tossicità di grado 3-4 è stata riportata nel 9.5% dei casi e rappresentata prevalentemente da prurito e polmoniti.
Una stretta correlazione è stata individuata fra i risultati della terapia con Pembrolizumab e l’espressione di PD-L1 maggiore o uguale al 50%. In questo sottogruppo di pazienti la ORR è stata del 50%, la PFS mediana di 12.5 mesi e la OS mediana non è stata raggiunta.

Sono stati presentati i dati preliminari della coorte A e C dello studio KEYNOTE-021, ancora in corso, in cui Pembrolizumab alla dose di 2 o 10 mg/kg è stato associato alla combinazione di Carboplatino più Paclitaxel, per tutte le istologie, o Carboplatino più Pemetrexed, per il tumore NSCLC non-squamoso.
Nei 20 e 24 pazienti arruolati nella coorte A e C la ORR è stata del 30% e del 58%, rispettivamente.
La tossicità di grado 3-4 è stata complessivamente del 27%.

Atezolizumab

Atezolizumab ( Tecentriq ), è un anticorpo monoclonale IgG1 anti-PD-L1 completamente umano, somministrato alla dose di 1200 mg,endovena ogni 3 settimane, nell’ambito di uno studio di fase II, a 3 coorti di pazienti con obiettivo primario la ORR.
Nella coorte 1 sono stati arruolati 31 pazienti non-pretrattati e la ORR è stata del 29%.
L’espressione immunoistochimica di PD-L1 è stata valutata sia sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore ( IC ) che sulle cellule tumorali ( TC ) ed in presenza di TC3 o IC3 si sono riportate ORR migliori.
In base a questo dato, lo studio di fase II BIRCH ha arruolato pazienti affetti da tumore NSCLC avanzato PD-L1 positivi ( solo TC/IC 2-3 ) a ricevere Atezolizumab 1200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane.
Nella coorte 1 sono stati arruolati 139 pazienti non-pretrattati.
L’obiettivo primario era la ORR che è stata del 19% ed in particolare nel sottogruppo di pazienti TC3 o IC3 la ORR è stata del 26%.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.5 mesi. La sopravvivenza globale mediana è stata di 14 mesi e non è stata ancora raggiunta nel gruppo di pazienti TC3 o IC3.
La tossicità di grado 3-4 è stata del 9%, maggiormente astenia, nausea e polmoniti.

Nell’ambito di uno studio di fase Ib, Atezolizumab, alla dose di 15 mg/kg, è stato somministrato in combinazione con Carboplatino ( AUC 6 ) e Paclitaxel ( 200 mg/m2 ) oppure nab-Paclitaxel ( 100 mg/m2, settimanale ) oppure Pemetrexed ( 500 mg/m2, solo istologia non-squamosa ).
Sono stati trattati 41 pazienti ( 8 con il Paclitaxel, 16 con il nab-Paclitaxel e 17 con il Pemetrexed ) riportando una ORR del 63.4% ( 50% con il Paclitaxel, 56.3% con il nab-Paclitaxel e 76.5% con il Pemetrexed ).
Questi dati fanno ipotizzare un potenziale effetto sinergico tra Atezolizumab e chemioterapia senza un peggioramento del profilo di tossicità dei farmaci. ( Xagena_2016 )

Fonte: AIOT, 2016

Xagena_Medicina_2016