Aberrazioni epigenetiche sono state osservate nel carcinoma epatocellulare.

In uno studio su pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile ed epatopatia cronica, è stata valutata la terapia epigenetica con Belinostat, un inibitore del istone deacetilasi ( HDI ).

Gli obiettivi dello studio erano: determinare la tossicità dose-limitante e la massima dose tollerata ( MTD ), valutare la farmacocinetica in fase I ed esplorare i potenziali biomarcatori per la risposta in fase II e valutarne l’attività.

I principali criteri di eleggibilità includevano carcinoma epatocellulare non resecabile confermato per via istologica, punteggio di performance ECOG ( European Cooperative Oncology Group ) inferiore o uguale a 2 e adeguata funzione d’organo.

La fase I ha coinvolto 18 pazienti.

Belinostat è stato somministrato per via intravenosa una volta al giorno nei giorni da 1 a 5 ogni 3 settimane; i livelli di dose sono stati 600 mg/m2 al giorno ( livello 1 ), 900 mg/m2 al giorno ( livello 2 ), 1200 mg/m2 al giorno ( livello 3 ) e 1400 mg/m2 al giorno ( livello 4 ).

La fase II ha coinvolto 42 pazienti.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione e gli endpoint secondari principali erano la risposta in base ai criteri RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) e la sopravvivenza generale.

Sui campioni di tessuto tumorale pre-trattamento è stata condotta un’analisi esplorativa per determinare se l’espressione di HR23B fosse un potenziale biomarcatore della risposta.

La farmacocinetica di Belinostat è risultata lineare da 600 a 1400 mg/m2 senza accumulo significativo.

La massima dose tollerata non è stata raggiunta alla massima dose somministrata.

Il livello di dose 4 è stato utilizzato per la fase II.

Il numero mediano di cicli è stato 2 ( intervallo, 1-12 ).

I tassi di risposta parziale e malattia stabile sono stati. Rispettivamente, 2.4% e 45.2%.

Le durate mediane di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza generale sono state, rispettivamente, 2.64 e 6.60 mesi.

L’analisi esplorativa ha dimostrato che il tasso di stabilizzazione della malattia ( risposta completa più risposta parziale più malattia stabile ) nei tumori con alti e bassi punteggi histoscore di espressione per HR23B sono stati, rispettivamente, pari a 58% e 14%, ( P=0.036 ).

In conclusione, la terapia epigenetica con Belinostat ha dimostrato di stabilizzare il tumore ed è stata generalmente ben tollerata.
L’espressione di HR23B è risultata associata a stabilizzazione della malattia. ( Xagena_2012 )

Yeo W et al, J Clin Oncol 2012; 30: 3361-3367

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