Osimertinib, principio attivo di Tagrisso, è un inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ). È un inibitore irreversibile dei recettori per il fattore di crescita epidermico ( EGFR ), che presenta mutazioni sensibilizzanti ( EGFRm ) e la mutazione di resistenza ai TKI T790M.

Studi in vitro hanno dimostrato che Osimertinib ha una elevata potenza e attività inibitoria contro l'EGFR in una serie di linee cellulari di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con mutazioni sensibilizzanti e mutazione T790M dell'EGFR rilevanti da un punto di vista clinico.
Questo determina l'inibizione della crescita cellulare, mostrando nel contempo una attività significativamente minore nei confronti dell'EGFR nelle linee cellulari wild-type.
In vivo la somministrazione orale di Osimertinib causa la riduzione delle dimensioni del tumore in modelli murini transgenici che hanno subito uno xenotrapianto di tumore NSCLC che presenta la mutazione T790M dell'EGFR.

Sono stati condotti due studi clinici in aperto, a singolo braccio, AURAex ( fase II coorte di estensione, n=201 ) e AURA2 ( n=210 ), in pazienti con carcinoma polmonare positivo per la mutazione T790M di EGFR con progressione di malattia alla precedente terapia sistemica, compreso un inibitore della tirosin-chinasi dell'EGFR.
Tutti i pazienti dovevano avere tumore NSCLC positivo per la mutazione T790M dell'EGFR identificata tramite il test di mutazione dell'EGFR Cobas eseguito in un laboratorio centrale prima del trattamento.
Tutti i pazienti hanno ricevuto Osimertinib a una dose pari a 80 mg una volta al giorno.
La misura dell'outcome di efficacia primario di questi due studi era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) secondo RECIST v1.1, come valutato da una revisione centrale in cieco indipendente ( BICR ).
Le misure degli outcome di efficacia secondari includevano la durata della risposta ( DoR ), il tasso di controllo della malattia ( DCR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

Le caratteristiche basali della popolazione totale in studio ( AURAex e AURA2 ) erano le seguenti: età mediana pari a 63 anni, il 13% dei pazienti aveva un'età di 75 anni o maggiore, donne ( 68% ), soggetti di etnia bianca ( 36% ) e asiatici ( 60% ).
Tutti i pazienti erano stati sottoposti ad almeno una linea precedente di terapia. Il 31% ( n=129 ) aveva ricevuto 1 precedente linea di terapia ( solo trattamento con EGFR-TKI ), il 69% ( n=282 ) aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.
Il 72% dei pazienti non aveva mai fumato, il 99% dei pazienti aveva un performance status ( PS ) secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità ( OMS ) pari a 0 o 1 e il 39% dei pazienti presentava metastasi cerebrali ( stabili per almeno 4 settimane e che non richiedevano l'uso di corticosteroidi ).
La maggior parte dei pazienti ( 83% ) aveva metastasi viscerali al basale.

La durata mediana del follow-up è stata pari a 6.9 mesi per AURAex e a 6.7 mesi per AURA2.

AURA è uno studio di fase I, in aperto, a braccio singolo, di dose escalation ( incremento graduale della dose ) ed espansione che ha incluso 271 pazienti pretrattati con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico, in diverse coorti di espansione della dose.
La sicurezza e l'efficacia di Osimertinib 80 mg somministrato una volta al giorno sono state valutate in una coorte di espansione di 63 pazienti precedentemente trattati con tumore NSCLC positivo per T790M confermato dal laboratorio centrale.
I trattamenti precedenti hanno incluso inibitori della tirosin-chinasi di EGFR e la chemioterapia.
Le caratteristiche demografiche della popolazione in studio positiva per T790M ( n=63 ) erano le seguenti: un'età mediana pari a 60 anni, donne ( 62% ), soggetti di etnia bianca ( 35% ), asiatici ( 59% ), performance status secondo OMS pari a 0 o 1 ( 100% ) e soggetti non-fumatori ( 67% ). Il numero di linee precedenti di terapia variava da 1 a 9.
La durata mediana del follow-up era pari a 8.2 mesi.

I risultati relativi all'efficacia, ricavati dagli studi AURA nonché da un'analisi combinata ( AURAex e AURA2 ) sono stati i seguenti: tasso di risposta obiettiva: 66% ( n=411 ); la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 9.7 mesi ( Xagena_2017 )

Fonte: EMA ( European Medicines Agency ), 2017

Xagena_Medicina_2017