Abemaciclib ( Verzenios ), un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti ( CDK ) 4/6, in associazione a Fulvestrant ( Faslodex ) ha raggiunto un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale ( OS ) con una mediana di 46.7 mesi rispetto ai 37.3 mesi del solo trattamento con Fulvestrant.
I risultati della sopravvivenza globale sono stati coerenti nei sottogruppi, inclusi quelli di donne affette da carcinoma mammario avanzato, con fattori prognostici negativi, il cui tumore era rapidamente progredito o si era diffuso ad altri organi, come il fegato o i polmoni.

I risultati dello studio MONARCH 2 sono stati presentati al Congresso ESMO ( European Society for Medical Oncology ) e pubblicati in contemporanea su Jama Oncology.

Abemaciclib è in grado di rallentare la proliferazione delle cellule maligne. Aveva già dimostrato di poter raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione della malattia nelle pazienti con tumore metastatico precedentemente non-trattato o in progressione da un precedente trattamento ormonale.

I risultati dello studio MONARCH 2 hanno mostrato un miglioramento significativo anche nella sopravvivenza globale delle donne con carcinoma alla mammella in fase avanzata HR+, HER2-.

Oltre all’allungamento della vita, una analisi esplorativa di questi dati ha mostrato che Abemaciclib in combinazione con Fulvestrant ha ritardato il tempo necessario prima del ricorso alla chemioterapia, con un tempo mediano alla chemioterapia di 50.2 mesi contro 22.1 mesi del placebo ( hazard ratio, HR=0.625; IC al 95%: 0.501, 0.779 ).

Abemaciclib è generalmente ben tollerato; l’evento avverso più comune è la diarrea che può essere facilmente controllata, e rientra dopo pochi giorni, eventualmente riducendo il dosaggio ma senza impatto sull’efficacia del trattamento.

MONARCH 2 è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha arruolato 669 pazienti con tumore al seno metastatico HR+ HER2- e progressione di malattia durante la terapia endocrina.
Le pazienti sono state assegnate in modo casuale secondo un rapporto 2:1 a ricevere Abamaciclib più Fulvestrant oppure placebo più Fulvestrant.
Abemaciclib è stato somministrato con uno schema posologico continuo fino a progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. I principali endpoint secondari erano: tasso di risposta obiettiva ( ORR ), sopravvivenza globale e durata della risposta ( DOR ).
Le pazienti arruolate nello studio avevano sperimentato progressione della malattia entro 12 mesi dall’assunzione della terapia endocrina nel setting neoadiuvante o adiuvante o durante l’assunzione della terapia endocrina di prima linea per la malattia metastatica.
Le pazienti potevano non aver ricevuto la chemioterapia o più di una linea di terapia endocrina per il carcinoma mammario metastatico.

Abemaciclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6, che sono attivate dal legame con le cicline di tipo D.
Nelle linee cellulari del tumore alla mammella positivo per i recettori degli estrogeni ( ER+ ), la ciclina D1 e le CDK4/6 favoriscono la fosforilazione della proteina del retinoblastoma ( Rb ), la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione delle cellule.
In vitro, l’esposizione prolungata ad Abemaciclib ha inibito la fosforilazione della proteina Rb e arrestato la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare, portando a senescenza e apoptosi ( morte cellulare ).
In ambito preclinico, la somministrazione giornaliera di Abemaciclib senza interruzioni ha determinato una riduzione delle dimensioni del tumore.

L’inibizione delle CDK4/6 nelle cellule sane può provocare effetti indesiderati; taluni possono essere gravi.

Le evidenze cliniche hanno inoltre indicato che Abemaciclib attraversa la barriera ematoencefalica. Nei pazienti con cancro in stadio avanzato, compreso il carcinoma mammario, le concentrazioni di Abemaciclib dei suoi metaboliti attivi ( M2 e M20 ) nel liquido cerebrospinale sono comparabili alle concentrazioni plasmatiche nella forma non-legata. ( Xagena_2019 )

Fonte: Lilly, 2019

Xagena_Medicina_2019